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前沿丨我校科研团队描绘肌球蛋白靶标结构“3D图”:未来杀菌剂生产有望实现“一把钥匙开一把锁”

2020-04-03来源:植物保护学院作者:陈洁 张峰

在农业生产中,传统的植物病害化学防治方法,常常会引起严重的生态、环境和经济问题,尤其会导致化学农药综合症。据统计,随着化学农药的长期和大量使用,目前已经有150多种病原、100多种杂草和500多种害虫对化学农药产生了抗性,安全性及抗药性等问题是新农药开发和应用过程中需要重点解决的问题。

近日,我校杀菌剂生物学团队的最新科研成果《Structural basis of Fusarium myosin I inhibition by phenamacril》,揭示了杀菌剂作用靶标的三维结构。未来,在该成果基础上开展新型杀菌剂的设计和生产,有望实现“一把钥匙开一把锁”的精准靶向杀菌。国际微生物学权威期刊PLOS Pathogens在线发表了这一成果,我校杀菌剂生物学团队周明国和张峰教授为通讯作者、周俞辛博士研究生为第一作者,这是南京农业大学杀菌剂生物学团队在获得2018年国家科学技术进步二等奖成果的基础上取得的又一新进展。

在近140年的现代杀菌剂发展史上,人类先后研发了400多种杀菌剂用于植物病害的化学防控,然而这些杀菌剂要么是在消灭有害微生物的同时也对其他生物产生毒副作用,就是作用位点单一,有害病原物特别容易产生抗药性。受制于研究手段的不足,目前探明这些杀菌剂作用的分子靶标或受体蛋白只有20多种,其中具有重要杀菌剂研发利用价值的杀菌剂分子靶标更是屈指可数,而且至今没有在结构层面上阐明任何一个靶标蛋白与药剂是如何相互作用的,以致新型杀菌剂创制的盲目性大,周期越来越长,成本越来越高,而且难以解决“杀敌一千,自损八百”的问题。

如何解决这个问题,研制出能精确识别“敌友”的智能杀菌手段?团队负责人周明国教授坚持认为,科研工作“要模拟到生物体内的真实情况”。为此,团队经过近二十年的不断探索,发现了一种极其重要的新靶标——肌球蛋白-5,这种靶标具有“马达”般的超强活力,在细胞营养运输中具有提供能量的关键作用,是病菌生命活动的马达蛋白。在此基础上,团队进一步研制了提高活性、治理抗药性的“氰烯菌酯与戊唑醇”等多种增效组合杀菌剂,在小麦、水稻等作物主要病害防控中大显身手,并于2010年、2012年和2018年先后获得三次国家科技进步奖二等奖。

团队成员张峰教授利用结构生物学方法,在解析了茉莉酸诱导植物抗病性的受体蛋白JAZ通过结构转换控制植物免疫与脱敏反应的机制基础上(Nature, 2015; PNAS, 2017),参与并指导研究生开展了氰烯菌酯与其作用靶标肌球蛋白-5的复合物三维结构研究,首次获得小麦赤霉病菌肌球蛋白分辨率为2.65 ?的晶体结构(PDBID:6UI4),揭示了植物病原丝状真菌肌球蛋白与其抑制剂的互作特征,同时揭示了氰烯菌酯抑制肌球蛋白ATP酶活性的分子机制。基于三维结构,研究还发现了新的与氰烯菌酯结合的氨基酸位点,并证明其中重要的氨基酸位点M375在不同真菌中的遗传分化决定了肌球蛋白对氰烯菌酯的敏感性。研究提出了针对肌球蛋白K375设计对稻瘟病菌等具有高活性的新型广谱肌球蛋白抑制剂的可能性。

周明国告诉记者,这就相当于给靶标肌球蛋白绘制了一幅3D效果的立体解剖图,把这个蛋白的功能位点以及可以与化合物互作的那些关键氨基酸揭示得清清楚楚,未来只需要在此基础上,针对这个蛋白上的功能位点及多个氨基酸设计“进攻武器”,有效避免农药创制的盲目性,大幅度提高新型杀菌剂的抗菌活性和安全性。每一种生物的肌球蛋白就像是每个房间的锁芯,只要探明了需要打开房间的锁芯结构,就可以有针对性地配上专门的“钥匙”,这样既能满足“解锁”的需求,又能保证其他门锁的安全。不仅如此,由于精准掌握了病原菌的这种蛋白与药剂结合的关键氨基酸,就能发现他们的变化规律,提前“预知”产生抗药性的机制和速度,从而采取预防手段,确保精确武器的长期有效性。实际上,现实生产中,一种新型农药的研发需要合成10多万个化合物,花费10年的时间,而抗药性的产生往往三、五年就够了。该研究成果揭示了杀菌剂作用靶标蛋白与小分子化合物亲和互作的精细结构特征,为快速发展颠覆性靶向杀菌剂,有效解决新农药创制跟不上抗药性发展速度的问题提供了新方法。同时,对于推动农业有害生物的农药受体结构生物学研究和靶向农药发展具有引领性作用。

  团队的以上创新性研究为肌球蛋白抑制剂的创制发展奠定了重要的科学基础。该研究解析的杀菌剂与靶标复合物晶体三维结构是首个直接针对病原物研究的科学探索成功案例。该研究还得到美国温安诺研究所Karsten Melcher研究员和X. EdwardZhou的指导并提供了相关研究条件,同时还得到了美国西北大学、中国科学院上海药物研究所等同行的支持和帮助。此项工作得到了国家自然科学基金项目等的经费支持,博士研究生周俞辛得到了国家留学基金委联合培养项目和学校短期出国交流项目的资金支持。

刊发论文链接:

Structural basis of Fusarium myosinI inhibition by phenamacril. PLoSPathogens2020,16(3):e1008323


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